EGFR-TKI靶向治疗相较于化疗具备精准杀死肿瘤细胞的特点，因此近年来已成为越来越多EGFR突变非小细胞肺癌患者的首选治疗手段。第一代靶向药吉非替尼、厄洛替尼，第二代阿法替尼等药物的涌现，让患者拥有越来越多的治疗选择，肺癌真正跨入了“精准治疗时代”。

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肺癌EGFR-TKI靶向治疗除了需要关注无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）等疗效指标，还需要注意EGFR-TKI靶向药的不良反应，如可能为患者带来的肝损伤[1]。一旦发生肝损伤，将严重影响患者的生存质量，尤其我国为肝病大国，中国大陆患者的肝脏毒性发生率跟世界其他地区包括日本、中国台湾相比更高，肝功能不良者若同时患有肺癌，更要警惕。

不同EGFR-TKI靶向药导致肝损伤的发生率有所不同，除第二代EGFR-TKI靶向药物阿法替尼不经过肝酶代谢以外，多数EGFR-TKI靶向药主要通过肝脏酶进行代谢，导致肝损伤的风险较高。因此，对于本身有轻中度肝损伤的患者，由于第二代EGFR-TKI阿法替尼的独特代谢机制，可优先选择阿法替尼。

1治肿瘤还能治出肝毛病？多数EGFR-TKI靶向药都有可能导致不同程度的药物性肝损伤副作用（DILI），部分患者会有乏力、食欲减退、厌油、肝部胀痛及上腹不适等症状，少数患者还会有全身皮肤黄染、发热、皮肤瘙痒、关节酸痛等表现[2-9]。

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由于目前临床上尚无可用的特异性治疗药物，一旦发生肝功能受损，对于症状较为轻微的患者，迅速停止使用EGFR-TKI靶向药通常是唯一可能有效的治疗。如果为了控制肿瘤进展而继续用药，患者则很有可能会面临肝损伤加重的风险，进而导致急性肝衰竭或亚急性肝衰竭。

2要想不伤肝，靶向治疗需从“长”计议

难道在EGFR-TKI靶向治疗中，“护肝”和“杀灭肿瘤”就难以兼顾？从临床实际来看并非如此，只要患者在治疗之初能够从长远考虑，根据自身情况选择合适的EGFR-TKI靶向药物，依然有可能防范于未然，避免肝损伤。

最近在《中国肺癌杂志》发表的由中国抗癌协会肺癌专业委员会牵头，组织国内肿瘤科、呼吸科、消化科、皮肤科、中医科等众多专家共同拟定的《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》（简称《共识》）基于多个III期临床试验数据，综合整理出不同EGFR-TKI靶向药发生药物性肝损伤的发生率[1]：

（摘自《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》）

在读懂这张图之前，小编先简单科普肝细胞受损的“生化路径”：肝细胞内有一种人体代谢过程中必不可少的“催化剂”——转氨酶。当肝细胞受损，肝细胞内的转氨酶便会释放到血液中，使谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)数值升高。因此，谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)是判断EGFR-TKI靶向药是否导致药物性肝损伤（DILI）的重要指标 。

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而发生率，顾名思义，指的是EGFR-TKI靶向药发生药物性肝损伤的整体概率，其中≥3级（%）表示更为严重的肝损伤加重情况。

根据NEJ002临床研究[3]，第一代EGFR-TKI靶向药吉非替尼在治疗日本EGFR基因突变患者中,有55.3%的患者发生转氨酶升高，更为严重的肝损伤加重发生率高达26.3%，居所有EGFR靶向药的首位。

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从上图数据可以看出，阿法替尼、厄洛替尼、埃克替尼对肺癌患者的肝损伤都较小，其中阿法替尼发生严重肝损伤的概率最低。这可能是因为阿法替尼是唯一不经过肝脏代谢的EGFR-TKI靶向药[10]，而其他EGFR-TKI靶向药都通过肝脏代谢，所以肝损伤的风险更高。

不经过肝脏代谢意味着什么呢？这就意味着阿法替尼对肝功能的影响明显小于其他EGFR-TKI靶向药，能显著降低药物性肝损伤发生风险。

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因此，对于有轻中度肝功能不全、肝炎病史、酒精性肝硬化病史等特殊的肺癌患者人群，使用第二代EGFR-TKI靶向药阿法替尼，可以兼顾肿瘤治疗的长期疗效及安全性，避免肝功能进一步恶化。

那么，如果已经服用了其他EGFR-TKI靶向药而发生药物性肝损伤，停药后还可以转用阿法替尼吗？虽然目前尚没有明确的专家共识和指南推荐，但日本曾有一位EGFR突变阳性的老年女性患者改用阿法替尼后未出现肝损伤的案例[11]：

"该患者在使用吉非替尼16周后出现肝损伤，其中谷丙转氨酶（ALT）升高，毒性级别为3级，停药后指标恢复至正常水平。在换用厄洛替尼治疗10周后，指标再次升高，随后停药2周，降低剂量再次使用厄洛替尼，直至肝功能指标恢复正常水平。随后换用阿法替尼治疗，超过44周未发现肝损伤。

"

专家提醒，在EGFR-TKI靶向治疗中，肺癌患者在治疗早期就要为长远着想，须权衡抗癌治疗的获益和不良反应的风险，既要避免患者因不良反应停药从而影响治疗效果，也要避免长期用药所致的肝功能受损。如果自身肝功能不良，或者担心未来可能发生的肝损伤风险，患者在选择药物时就要充分考虑对肝损伤较小的EGFR-TKI靶向药。

参考资料

[1] EGFR-TKI不良反应管理专家共识[J]. 中国肺癌杂志, 2019.

[2] Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatinpaclitaxel in pulmonar y adenocarcinoma. N Engl J Med, 2009,361(10): 947-957. doi: 10.1056/NEJMoa0810699

[3] Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med, 2010, 362(25): 2380-2388. doi: 10.1056/NEJMoa0909530.

[4] Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2010, 11(2): 104-105. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70364-X

[5] Raf ael R , Enr i c C, Radj G, e t al . Er lot inib ver sus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC) : a mul t i cent re, open- label , randomi sed pha se 3 trial. Lancet Oncol, 2012, 13(3): 239-246. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70393-X

[6] Wu YL, Zhou C, Liam CK, et al. First-line erlotinib versus gemcitabine/cisplatin in patients with advanced EGFR mutation-positive non-smallcell lung cancer: analyses from the phase III, randomized, open-label, ENSURE study. Ann Oncol, 2015, 26(9): 1883-1889. doi: 10.1093/annonc/mdv270

[7] Sequist LV, Yang JCH, Yamamoto N, et al. Phase III study of afatinib 中国肺癌杂志2 0 1 9年2月第2 2卷第2期Chin J Lung Cancer, Februar ·78· y 2019, Vol.22, No.2 or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutation. J Clin Oncol, 2013, 31(27): 3327-3334. doi: 10.1200/JCO.2012.44.2806

[8] Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2014, 15(2): 213-222. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70604-1

[9] Shi YK, Wang L, Han BH, et al. First-line icotinib versus cisplatin/pemetrexed plus pemetrexed maintenance therapy for patients with advanced EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (CONVINCE): a phase 3, open-label, randomized study. Ann Oncol, 2017, 28(10): 2443-2450. doi: 10.1093/annonc/mdx359

[10] Wind S, Schnell D, Ebner T, et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of afatinib. Clin Pharmacokinet, 2017, 56(3): 235-250. doi: 10.1007/s40262-016-0440-1

[11] Ueda H, Hayashi H, Kudo K, et al. Successful treatment with afatinib after gefitinib- and erlotinib-induced hepatotoxicity. Invest New Drugs, 2016, 34(6): 797-799. doi: 10.1007/s10637-016-0384-1